Peter Doshi (éditeur associé à The BMJ) expose les nouvelles inquiétudes concernant la fiabilité et la pertinence des résultats d’efficacité obtenus lors des essais de vaccins Covid-19 de Pfizer et de Moderna.
Il y a cinq semaines, lorsque j’ai soulevé des questions sur les résultats des essais des vaccins Covid-19 de Pfizer et de Moderna, seuls les protocoles d’étude et quelques communiqués de presse étaient du domaine public. Aujourd’hui, deux publications de revues et environ 400 pages de données de synthèse sont disponibles sous la forme de multiples rapports présentés par et à la FDA, avant que l’agence n’autorise en urgence le vaccin à ARNm de chaque laboratoire. Si certains des détails supplémentaires sont rassurants, d’autres ne le sont pas. J’expose ici les nouvelles inquiétudes concernant la fiabilité et la pertinence des résultats d’efficacité rapportés.
« Suspicion de Covid-19 »
Toute l’attention se concentre sur les résultats spectaculaires en termes d’efficacité : Pfizer a rapporté 170 cas de Covid-19 confirmés par PCR, répartis de 8 à 162 entre les groupes vaccin et placebo. Mais ces chiffres ont été modérés par une catégorie de maladie nommée « soupçon de Covid-19 », c’est-à-dire les cas de Covid-19 symptomatiques qui n’ont pas été confirmés par PCR. Selon le rapport de la FDA sur le vaccin de Pfizer, il y a eu un total de « 3 410 cas de Covid-19 suspectés mais non confirmés dans l’ensemble de la population étudiée, 1 594 dans le groupe vacciné contre 1 816 dans le groupe placebo ».
Avec vingt fois plus de cas suspectés que de cas confirmés, cette catégorie ne peut être ignorée simplement parce qu’il n’y a pas eu de résultat positif au test PCR. En effet, il est d’autant plus urgent de la comprendre. Une estimation approximative de l’efficacité du vaccin contre les symptômes du Covid-19, avec ou sans résultat positif au test PCR, correspondrait à une réduction du risque relatif de 19 % (voir note de bas de page) — bien en dessous du seuil d’efficacité de 50 % pour l’autorisation fixé par les organismes de réglementation. Même après avoir éliminé les cas survenant dans les sept jours suivant la vaccination (409 sur le vaccin de Pfizer contre 287 sur le placebo), qui devraient inclure la majorité des symptômes dus à la réactogénicité à court terme du vaccin, l’efficacité du vaccin reste faible : 29 % (voir note de bas de page).
Si beaucoup ou la plupart de ces cas suspectés de Covid se trouvaient chez des personnes ayant obtenu un faux résultat négatif au test PCR, cela réduirait considérablement l’efficacité du vaccin. Mais étant donné que les maladies de type grippal ont toujours eu des causes multiples (rhinovirus, virus de la grippe, autres coronavirus, adénovirus, virus respiratoire syncytial, etc.), certains ou la plupart des cas suspectés de Covid-19 pourraient être dus à un agent pathogène différent.
Mais pourquoi l’étiologie devrait-elle être importante ? Si les cas « suspectés de Covid-19 » ont essentiellement la même évolution clinique que les cas confirmés de Covid-19, alors les cas suspectés et les cas confirmés de Covid-19 peuvent constituer un critère d’évaluation plus significatif sur le plan clinique, que simplement les cas confirmés de Covid-19.
Toutefois, si le Covid-19 confirmé est en moyenne plus grave que la suspicion de Covid-19, nous devons garder à l’esprit qu’en fin de compte, ce n’est pas la gravité clinique moyenne qui importe, mais l’incidence de la maladie grave qui affecte les admissions à l’hôpital. Avec vingt fois plus de cas Covid-19 suspectés que de cas Covid-19 confirmés, et des essais non conçus pour évaluer si les vaccins peuvent interrompre la transmission virale, une analyse de la forme grave de la maladie, indépendamment de l’agent étiologique (à savoir les taux d’hospitalisation, les cas en soins intensifs et les décès parmi les participants aux essais) semble justifiée et constitue la seule façon d’évaluer la capacité réelle des vaccins à faire reculer la pandémie.
Il existe un besoin évident de données pour répondre à ces questions, mais le rapport de 92 pages de Pfizer ne mentionne pas les 3 410 cas « de Covid-19 suspectés ». Pas plus que sa publication dans le New England Journal of Medicine. Aucun des rapports sur le vaccin de Moderna non plus. La seule source qui semble l’avoir signalé est l’examen du vaccin de Pfizer par la FDA.
Les 371 personnes exclues de l’analyse sur l’efficacité du vaccin Pfizer
Nous avons également besoin de plus de données pour analyser un détail inexpliqué trouvé dans un tableau de l’examen du vaccin de Pfizer par la FDA : 371 personnes ont été exclues de l’analyse sur l’efficacité en raison de « déviations importantes du protocole dans les sept jours suivant la deuxième dose ». Ce qui est inquiétant, c’est le déséquilibre entre les groupes randomisés au niveau du nombre de ces individus exclus : 311 dans le groupe vacciné contre 60 dans le groupe placebo. (En revanche, dans l’essai de Moderna, seuls 36 participants ont été exclus de l’analyse d’efficacité pour « écart majeur du protocole » : 12 du groupe vacciné contre 24 du groupe placebo).
Quels étaient ces écart de protocole dans l’étude de Pfizer, et pourquoi y avait-il cinq fois plus de participants exclus dans le groupe vacciné ? Le rapport de la FDA ne le dit pas, et ces exclusions sont difficiles à repérer dans le rapport de Pfizer et dans la publication du journal.
Médicaments contre la fièvre et la douleur, arrêt de l’essai en aveugle et comités d’évaluation des événements primaires
Le mois dernier, j’ai exprimé mon inquiétude quant à la potentielle confusion des rôles des médicaments contre la douleur et la fièvre dans le traitement des symptômes. J’ai indiqué que ces médicaments pouvaient masquer les symptômes, entraînant une sous-détection des cas de Covid-19, peut-être en plus grand nombre chez les personnes ayant reçu le vaccin afin de prévenir ou de traiter les effets indésirables. Cependant, il semble que la possibilité de confondre les résultats était assez limitée : bien que les résultats indiquent que ces médicaments ont été pris environ trois ou quatre fois plus souvent chez les personnes ayant reçu le vaccin que chez celles ayant reçu le placebo (du moins pour le vaccin de Pfizer — Moderna n’a pas fait état de résultats aussi clairs), leur utilisation était vraisemblablement concentrée dans la première semaine suivant l’utilisation du vaccin, prise pour soulager les effets indésirables locaux et systémiques post-injection. Mais les courbes d’incidence cumulées suggèrent un taux assez constant de cas confirmés de Covid-19 au fil du temps, les dates d’apparition des symptômes s’étendant bien au-delà d’une semaine après l’administration du vaccin.
Cela dit, le taux plus élevé d’utilisation de médicaments dans le groupe des vaccins est une raison supplémentaire de s’inquiéter de l’arrêt non officiel de la procédure en aveugle. Compte tenu de la réactogénicité des vaccins, il est difficile d’imaginer que les participants et les chercheurs ne puissent pas faire de suppositions éclairées sur le groupe auquel ils appartiennent. Le principal critère d’évaluation des essais est relativement subjectif, ce qui fait de la levée de la procédure en aveugle une préoccupation importante. Pourtant, ni la FDA ni les laboratoires ne semblent avoir formellement vérifié la fiabilité de la procédure en aveugle et ses effets sur les résultats déclarés.
Nous n’en savons pas non plus suffisamment sur les processus des comités d’évaluation des événements primaires qui ont compté les cas Covid-19. Ont-ils ignoré les données sur les anticorps et les informations sur les symptômes des patients au cours de la première semaine suivant la vaccination ? Quels critères ont-ils utilisés et pourquoi, dans le cas d’un événement primaire qui consiste à obtenir un résultat rapporté par le patient (symptômes Covid-19) et le résultat d’un test PCR, un tel comité était-il même nécessaire ? Il est également important de comprendre qui faisait partie de ces comités. Alors que Moderna a nommé son comité de sélection de quatre membres — tous des médecins affiliés à l’université —, le protocole de Pfizer indique que trois employés de Pfizer ont fait le travail. Oui, des membres du personnel de Pfizer.
L’efficacité du vaccin chez les personnes ayant déjà eu le Covid
Les personnes ayant des antécédents connus d’infection par le SRAS-CoV-2 ou un diagnostic antérieur de Covid-19 ont été exclues des essais de Moderna et de Pfizer. Cependant, 1 125 (3,0 %) et 675 (2,2 %) des participants aux essais de Pfizer et de Moderna, respectivement, ont été jugés positifs au CoV-2-SARS au départ.
L’innocuité et l’efficacité du vaccin chez ces receveurs n’ont pas reçu beaucoup d’attention, mais comme une proportion de plus en plus importante de la population de nombreux pays peut être « post-Covid », ces données semblent importantes — et ce d’autant plus que le CDC américain recommande d’offrir le vaccin « indépendamment des antécédents d’infection symptomatique ou asymptomatique par le CoV-2 du SRAS ». Cela fait suite aux conclusions de l’agence, concernant le vaccin de Pfizer, selon lesquelles il avait une efficacité de ≥92 % et « aucun problème de sécurité spécifique » chez les personnes ayant déjà été infectées par le CoV-2 du SRAS.
D’après mon décompte, Pfizer aurait signalé huit cas de Covid-19 symptomatique confirmé chez des personnes positives au CoV-2-SARS au départ (1 dans le groupe vaccin, 7 dans le groupe placebo, d’après les différences entre les tableaux 9 et 10) et Moderna, un cas (groupe placebo ; tableau 12).
Mais avec seulement quatre à trente et une réinfections environ documentées dans le monde, comment, dans des essais sur des dizaines de milliers de personnes, avec un suivi médian de deux mois, pourrait-il y avoir neuf cas confirmés de Covid-19 parmi les personnes infectées par le CoV-2-SARS au départ ? Cela est-il représentatif d’une efficacité réelle du vaccin, comme le CDC semble l’avoir soutenu ? Ou pourrait-il s’agir d’autre chose, comme la prévention des symptômes de Covid-19, éventuellement par le vaccin ou par l’utilisation de médicaments qui suppriment les symptômes, et qui n’ont rien à voir avec la réinfection ?
Nous avons besoin des données brutes
Pour répondre aux nombreuses questions en suspens concernant ces essais, il faut avoir accès aux données brutes des essais. Mais aucun laboratoire ne semble avoir partagé les données avec une tierce partie à ce stade.
Pfizer affirme qu’il met les données à disposition « sur demande et sous réserve de révision ». Cela est loin de rendre les données accessibles au public, mais laisse au moins la porte ouverte. Le degré d’ouverture n’est pas clair, puisque le protocole de l’étude indique que Pfizer ne commencera à rendre les données disponibles que 24 mois après la fin de l’étude.
La déclaration de Moderna sur le partage des données stipule que les données « peuvent être disponibles sur demande une fois l’essai terminé ». Cela signifie que les données seront disponibles vers le milieu ou la fin de l’année 2022, puisque le suivi est prévu pour deux ans.
Il en va de même pour le vaccin Oxford/AstraZeneca qui a promis des données relatives aux patients « lorsque l’essai sera terminé ». Et la section de ClinicalTrials.gov consacrée au vaccin russe Spoutnik V indique qu’il n’est pas prévu de partager les données individuelles des participants.
L’Agence européenne des médicaments (EMA) et Santé Canada peuvent toutefois partager les données relatives à tout vaccin autorisé bien avant. L’EMA s’est déjà engagée à publier les données soumises par Pfizer sur son site web « en temps utile », tout comme Santé Canada.
– Source : Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s ‘95% Effective’ Vaccines — We Need More Details and the Raw Data
– Une traduction du « Média en 4-4-2 »